Setelah selama ini kita berperan sebagai pihak baik yang berusaha menghentikan kegilaan dari Umbrella Corporation dan ujung dari kehancuran dunia yang selalu hampir terjadi akibat organisasi korporat raksasa ini. Kita akan berperan sebagai USS Delta Team atau biasa dianggap Wolfpack, sebuah unit pasukan khusus dibawah perintah Umbrella yang memang dibentuk untuk membereskan masalah “outbreak” di Raccoon City. Tim yang beranggotakan Lupo, Vector, Beltway, Spectre, Bertha, dan Four-Eyes ini ditugaskan untuk sebuah tugas yang begitu krusial – menghancurkan setiap barang bukti yang mungkin menghubungkan Umbrella dengan bencana dimana dengan kejadian T-virus yang pertama kali disebarkan, menyelamatkan beragam rahasia -rahasia dan aset penting, dan membunuh siapapun saksi mata yang selamat dari Raccoon City. Pertempuran besar di dalam kekacauan pun dimulai. Tidak hanya zombie dan monster-monster dari proyek Umbrella, kita juga harus berhadapan dengan pasukan bersenjata dari Special Forces, bahkan beberapa karakter yang pernah Anda gunakan di masa lalu.
Kali ini USS delta Team diawali oleh leader team Alpha yaitu sendiri Hunk yang ditugaskan untuk memimpin USS Delta Team dimana dalam mengamankan T-virus didalam Umbrella Corporation yang harus dihalangi pertama kali oleh para Special Forces didalam Umbrella. Tugas dari parah pembersih ini diantara Membunuh Leon S. Kennedy yang saat di RE2 menjadi survivor terakhir yang melihat T-virus disebarkan di Kota Raccoon. Dan juga mereka semua harus mencari Birkin untuk mengambil sample G-virus nya. Dan Terpaksa kita harus menemui be-berapa infected khusus seperti Nemesis.
RE: ORC memang didesain sebagai “pelengkap” bagi kekosongan cerita yang terbangun di kelima seri Resident Evil selama ini. Sudut pandang yang berbeda dari sisi Umbrella tampil sebagai pengisi kekosongan dan sekaligus menjadi penjelasan akan banyak hal yang selama ini menjadi tanda tanya di keseluruhan forum khusus RE, termasuk yang melibatkan beberapa seri dan karakter ikonik yang sudah pasti kita kenal. Walaupun setting yang diusung memang sebagian besar datang dari Resident Evil 2 dan 3, namun RE: ORC juga menawarkan “dapur Umbrella” yang selama ini tersembunyi dan menjadi awal dari plot Resident Evil 4 dan 5.
3 bulan setelah insiden pencarian kakaknya yang hilang di mansion spencer, Claire Redfield menuju ke Eropa untuk menemukannya tetapi sangat disayangkan ia tertangkap oleh Umbrella. Pada saat itu Umbrella dalam kacau dan terpaksa Claire yang dipenjarkan akhirnya dibebaskan oleh Rodrigo Juan Raval. Selagi keluar dari penjara ia bertemu dengan Steve Burnside dan pergi bersama dengan tujuan pertama mencari ayah Steve yang telah menjadi zombie.
Selanjutnya mereka berdua dihalangi oleh Alfred Ashford pemilik palace ditempat tersebut, dimana ayahnya Alexander Ashford petinggi Umbrella bersama Spencer melakukan penelitian tentang T-Veronica virus tapi gagal dan dilanjutkan ke anak perempuannya Alexia Ashford yang merupakan kembaran dari Alfred yang harus digabungkan dengan virus tersebut dan ditidurkan selama 15 tahun.
Claire dan Steve melarikan diri ke pesawat yang ternyata sudah diset up untuk ke Antartica Lab milik keluarga Ashford. Saat melarikan diri, mereka diserang Alexia yang telah bangun dari tidur panjangnya. dam lalu Mereka ditangkap. Permainan beralih ke Chris, yang mana dia mendapat kabar Claire ditangkap dan dia menyusul mencari Claire. Dalam pencariannya Chris bertemu Wesker. Di sini Chris mengetahui tujuan nya yang sebenarnya datang ke pulau ini adalah mencari Sample T-Veronica Virus. Chris menemukan Claire. Saat mereka ingin keluar pulau, Claire tidak mau karena ia ingin menyelamatkan Steve. Mereka terpisah kembali. Claire mencari Steve dan menemukannya. saat ditangkap, Steve terinjeksi virus dan dia berubah menjadi Tyrant Steve. Claire kabur namun dia dibelit oleh Alexia dari jauh (Alexia telah menjadi monster). Steve masih sadar memanggil “Claire…”, dengan kapak raksasanya, dipotonglah belitan Alexia dan Steve terpental. Lama kelamaan, Steve berubah normal, namun dia sekarat, sebelum dia mati dia sempat mengucapkan “Claire, I Love You”(Claire, aku mencintaimu) . Dilain pihak, Chris yang cidera saat terpisah dgn Claire menguping pembicaraan Wesker dan Alexia. Wesker meminta Alexia ikut dgnnya karena sisa T-Veronica Virus hanya ada ditubuhnya. Alexia menolak. Akhirnya Chris dan Claire bertemu dan mereka berjuang untuk keluar pulau. Di akhir cerita, Chris dan Wesker bertarung berdua tetapi mereka terpisah karena mereka terhalang api. Wesker sendiri ternyata berhasil membawa Steve (Sebagai sample T-Veronica Virus, sepertinya Steve masi hidup). Singkat cerita, mrk berhasil keluar dr pulau. Claire meminta Chris berjanji utk tidak meninggalkannya kembali, tapi Chris mengatakan bahwa tugasnya belum selesai, dia masih akan terus menghancurkan Umbrella Corporation.
Dalam cerita ini, Chris kembali bertualang dan berekspedisi disebuah desa terpencil di negara Afrika bernama Kijuju. Setelah insiden sebelumnya, ia menjadi anggota B.S.A.A (Bioterrorism Security Assessment Alliance). Lalu, ditugaskan menyelidiki insiden misterius sama seperti di awal ceritanya di negara Afrika dengan partnernya Sheva Alomar yang juga anggota B.S.A.A tapi beda wilayah yang berumur 25 tahun. Setelah kejadian yang sebelumnya saat di mansion Spencer dimana Jill Valentine melompat dari kaca untuk menyelamatkan Chris bersamaan Wesker jatuh dari kaca. Membuat Chris percaya untuk mencari terus keberadaan Jill dan yakin bahwa Jill masihlah hidup dan terus mencari dan mencari terus selama melakukan perjalanan bersamaan dengan misinya.
Selama perjalanan, ia dibantu oleh unit Alpha bernama Kirk,DeChant dan yang lainnya walaupun akhirnya mereka semua tewas karena para masyrakat yang terinfeksi parasit yang sama dan secara tiba2 mereka melihat kijuju dipenggal oleh manusia virus yang besar yang membawa kapak dan dikeroyok oleh sekampung. Pada selanjutnya, ia dibantu oleh anggota B.S.A.A lainnya Josh, Dave dan anggota lainnnya yang akhirnya juga tewas seketika kecuali Josh yang masih hidup hingga diakhir cerita untuk menyelamatkan Chris dan Sheva di kapal dan didalam gunung berapi setelah Wesker sekarat. Didalam cerita, Irving seorang scientist dan partner Jill Valentine(berkostum memakai topeng seperti gagak dan berjubah hitam) dan akhirnya mati terbunuh dikapal yang sebelumnya menyuntikan g-virus pada dirinya sendiri menjadi seperti seekor naga air yang besar.
Selanjutnya mereka berdua melawan majini(zombie dalam episode kali ini) dalam banyak versi seperti Majini biasa, Bigman Majini, Chainsaw Majini, Cycle Majini, Ndesu, Kupeppo , Reaper, dan lainnya banyak. Juga diceritakan melawan Jill dan Wesker langsung setelah melawan Uroboros yang sebelumnya mereka bertemu dengan Excella Gionne ketua dari TRICELL dan kreator g-virus dalam bidang tanaman. Dan akhirnya Jill sadar dan selanjutnya melawan Excella yang disuntikkan secara paksa oleh Wesker dan berubah menjadi infected yang sangat besar dan memakan ratusan zombie yang tertumpuk seperti sampah.
Dan, setelah melawan Wesker di pesawat dengan menyuntikkan nya serum selanjutnya melawannya didalam pesawat dan diakhir movie pesawat muncul adegan Sheva akan melompat bersamaan dengan Wesker layaknya seperti Jill dan Wesker sebelumnya membuat Chris terbayang dan menyelamatkan Sheva.
Pada Akhir, mereka berdua melawan Wesker yang terus berevolusi. dan akhirnya berhasil dikalahkan dengan 2 RPG langsung dari helikopter yang dibawa oleh Josh dan Jill.
Berselang 6 tahun setelah insiden di kereta dan kota Raccoon City sebelumnya. Menjadi seorang polisi khusus dibawah perintah presiden AS untuk menyelamatkan putrinya(Ashley Graham) yang dimasukkan parasit Las Plagas dan diculik oleh Osmund Saddler kreator dari Las Plagas dan pemimpin dari Los Illuminados di desa Puebos.
Sesampainya disana di Puebos, ia mengira itu adalah t-virus yang sama padahal berbeda dan dinamakan parasit hidup(las Plagas) dan parasit yang pecah(las Ganados).
Osmund Saddler memiliki seorang scientist bernama Luis Sera yang membantunya membentuk Las Plagas. Tapi dikhianati oleh Luis Sera karena tujuan yang tidak benar. Juga dia memanfaatkan para kepala desa sana Chief Mendez dan anaknya Salazar yang bertinggal dikastil.
Dilain pihak, Wesker tertarik dengan percobaan Saddler dan menyuruh Jack Krauser yang menjadi bawahannya dan Ada Wong yang sebenarnya masih hidup untuk mencuri sample Las Plagas tersebut. Dan diantara mereka berdua saling bertujuan beda.
(Seiring cerita, Leon dipertemukan oleh Krauser yg ternyata dialah yg menculik Ashley .Krauser berhasil dikalahkan oleh Leon dan benar-benar mati dibunuh oleh Ada. Saddler pun berhasil dikalahkan. dengan Special RPG. Sample Las Plagas berhasil diambil Leon, namun Ada menodongkan pistol kearah kepala Leon dan terpaksa Leon memberikannya Sample tersebut dan kabur. Ada ternyata telah menyetel bom di pulau tersebut, Leon diberi kunci Motor-Boat miliknya utk melarikan diri bersama Ashley dan akhirnya kabur)
